Les origines de l'église sainte-Croix sont anciennes et remontent à 1662, lorsque le père Jean Le Vacher crée une paroisse portant ce nom.
Toutefois, cette paroisse qui regroupait toutes les chapelles catholiques de l'époque n'était pas installée dans le bâtiment que nous connaissons aujourd'hui. La construction de cet édifice remonte à 1720, lorsque les Trinitaires espagnols construisirent un hôpital sur son emplacement.
Cet hôpital des Trinitaires restera ouvert durant un siècle et ce ne sera qu'en 1833 qu'il sera transformé en église.
A cette date, l'édifice est racheté aux Trinitaires et une chapelle y sera construite. L'église sera construite et bénie en décembre 1937 et portera le nom de Sainte-Croix en souvenir de la paroisse initiale.
L'édifice connaîtra alors plusieurs rénovations et ajouts et prendra sa configuration finale autour de 1865.
En 1918, la rue qui abritait l'édifice prendra le nom de rue de l'Eglise qui, à l'indépendance, sera changé pour adopter l'actuel rue Jemaa Ezzitouna.
L'église est désacralisée en 1964. Elle est actuellement fermée. Toutefois, elle devrait prochainement abriter un espace culturel.
Quant au presbytère qui la jouxte, il accueille depuis 2017 un centre culturel placé sous les auspices de la Ville de Tunis.
